隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的創(chuàng)新型組合產(chǎn)品不斷刷新著現(xiàn)有藥械組合產(chǎn)品的概念，數(shù)字化藥物、組織工程醫(yī)療產(chǎn)品、藥械“融合”產(chǎn)品等新型組合產(chǎn)品紛紛涌現(xiàn)。無論國際、國內(nèi)，藥械組合產(chǎn)品的申報(bào)都日益增多。由于藥械組合產(chǎn)品具有多樣性和復(fù)雜性，申報(bào)注冊中存在的問題也日益凸顯。

面對創(chuàng)新型組合產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)的大趨勢，我國藥品監(jiān)管部門應(yīng)緊密跟蹤國內(nèi)外組合產(chǎn)品發(fā)展前沿，借鑒國外監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，建立適合我國的藥械組合產(chǎn)品科學(xué)界定原則，以便在創(chuàng)新型藥械組合產(chǎn)品研發(fā)成熟度不斷提高的情況下，能夠進(jìn)行科學(xué)引導(dǎo)、合理監(jiān)管。

藥械組合產(chǎn)品屬性界定流程

我國2009年就建立了藥械組合產(chǎn)品界定機(jī)制。根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)管局2009年11月發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》，擬申報(bào)注冊的藥械組合產(chǎn)品，如該類產(chǎn)品尚未在中國獲準(zhǔn)上市，申請人應(yīng)當(dāng)在申報(bào)注冊前，向國家藥品監(jiān)管部門行政事項(xiàng)受理服務(wù)和投訴舉報(bào)中心（以下簡稱“受理中心”）申請產(chǎn)品屬性界定。受理中心收到申請人的屬性界定申請后，組織相關(guān)單位進(jìn)行界定，并將界定結(jié)果以書面通知的方式告知申請人。

2015年，原國家食品藥品監(jiān)管總局制定了藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作程序；2016年，將原有流程簡化為受理中心牽頭，函詢藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）和醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（以下簡稱“器審中心”），兩個審評中心意見不一致時，直接進(jìn)入專家會議決定。藥械組合產(chǎn)品屬性界定流程的改進(jìn)，減少了中間環(huán)節(jié)，縮短了出具界定結(jié)果所需的時間周期，提高了界定的效率。2019年，藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作改由國家藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心承擔(dān)。

在我國，藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品。產(chǎn)品屬性的界定是依據(jù)藥械組合產(chǎn)品的定義和產(chǎn)品的主要作用方式進(jìn)行判定的，并以不造成藥品、醫(yī)療器械管理交叉為基本原則。

以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，申報(bào)藥品注冊，由藥審中心牽頭審評；以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品（以下簡稱“含藥器械”），申報(bào)醫(yī)療器械注冊，由器審中心牽頭審評。需要聯(lián)合審評的藥械組合產(chǎn)品，注冊申報(bào)資料中相應(yīng)部分由牽頭審評中心轉(zhuǎn)交協(xié)作審評中心同步進(jìn)行審評。鑒于藥品和醫(yī)療器械在質(zhì)量體系、檢測、申報(bào)要求和上市后監(jiān)管等各方面存在較大差異，為減輕申請人負(fù)擔(dān)，鼓勵申請人在該類產(chǎn)品研發(fā)早期階段進(jìn)行溝通咨詢和產(chǎn)品屬性界定，避免出現(xiàn)后期的注冊路徑和申報(bào)資料準(zhǔn)備不合規(guī)。

152個組合產(chǎn)品完成屬性界定

《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》中明確規(guī)定：“帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導(dǎo)管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)等產(chǎn)品，按醫(yī)療器械進(jìn)行注冊管理，含抗菌、消炎藥品的創(chuàng)口貼、中藥外用貼敷類產(chǎn)品等按藥品進(jìn)行注冊管理。”但由于藥械組合產(chǎn)品形式多樣，不同國家或地區(qū)對組合產(chǎn)品的定義和監(jiān)管模式不一致，以及部分產(chǎn)品本身的主要作用方式尚不明確或存在爭議等原因，導(dǎo)致某些產(chǎn)品在不同國家或地區(qū)的監(jiān)管方式存在差異，每年仍有相當(dāng)數(shù)量的產(chǎn)品申請進(jìn)行屬性界定。

目前，常見申請屬性界定的產(chǎn)品包括含藥品涂層或藥品浸漬或與藥品結(jié)合的器械、預(yù)填充藥品給藥裝置/系統(tǒng)、預(yù)填充生物制品給藥裝置/系統(tǒng)、生物制品涂層或結(jié)合生物制品的器械、外用液體或凝膠產(chǎn)品等。

國家藥監(jiān)局為提高藥械組合產(chǎn)品界定結(jié)果的透明度，引導(dǎo)申請人合理申報(bào)，公布了歷次產(chǎn)品屬性界定的結(jié)果。截至2019年3月6日，國家藥監(jiān)局已發(fā)布藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果公告12次，累計(jì)完成產(chǎn)品屬性界定152個。其中被界定為藥械組合產(chǎn)品的87個，占總量的57.2%；非藥械組合產(chǎn)品65個，占總量的42.8%。在被界定為藥械組合產(chǎn)品的87個產(chǎn)品中，以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品46個，占總量的52.9%；以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品41個，占總量的47.1%。

申報(bào)資料常見問題分析

國家藥監(jiān)局器審中心聯(lián)合藥審中心、中國食品藥品檢定研究院和受理中心等多家單位共同承擔(dān)“藥械組合產(chǎn)品有關(guān)管理政策研究”課題，明確了藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請資料清單，但申請人提交的屬性界定申報(bào)資料中仍存在不少問題。這些問題主要有：

提交的產(chǎn)品基本信息不完整

建議申請人在屬性界定申請資料中明確產(chǎn)品的基本信息。對于首次進(jìn)口的藥械組合產(chǎn)品，明確產(chǎn)品是否獲出口國（地區(qū)）批準(zhǔn)上市，申請資料中明確產(chǎn)品的組成及各組件（分）的用途、產(chǎn)品示意圖等，擬采用的產(chǎn)品使用說明書及標(biāo)簽。對于組合產(chǎn)品中的藥品部分，應(yīng)明確藥品的名稱、供應(yīng)商、是否具有在我國注冊或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準(zhǔn)上市的證明文件，在組合產(chǎn)品中使用時與其作為藥品單獨(dú)上市時在預(yù)期用途/適應(yīng)證、接觸途徑、劑量、禁忌證等方面存在的差異等；對于組合產(chǎn)品中的器械部分，應(yīng)明確器械的結(jié)構(gòu)組成，若已單獨(dú)作為醫(yī)療器械上市，應(yīng)提交上市證明文件，以及在組合產(chǎn)品中使用時與其作為醫(yī)療器械單獨(dú)上市時在預(yù)期用途/適用范圍、性能要求等方面存在的差異等。

藥械組合產(chǎn)品的立題依據(jù)不充分

建議申請人在研發(fā)早期充分考慮藥械組合產(chǎn)品的立題依據(jù)。以含藥器械為例，在醫(yī)療器械中添加藥物等活性成分，應(yīng)論證添加活性成分的立題依據(jù)是否合理，不鼓勵在器械上盲目添加活性成分。例如，在醫(yī)療器械中添加抗菌成分，帶來收益的同時也存在風(fēng)險(xiǎn)，抗菌成分可隨器械直接與局部組織接觸，甚至突破人體的血藥屏障，改變抗菌成分原有暴露途徑，因此，研發(fā)時就應(yīng)考慮所用抗菌成分是否有相應(yīng)的臨床使用史和耐藥性等問題，同時需考慮其能否實(shí)現(xiàn)預(yù)期的局部抑菌效果。另外，含藥器械的研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)多為醫(yī)療器械科研機(jī)構(gòu)或生產(chǎn)企業(yè)，常缺乏藥學(xué)相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員，在開發(fā)藥械組合產(chǎn)品時應(yīng)更為慎重。

產(chǎn)品作用機(jī)制及主要作用方式缺乏支持資料

建議申請人在屬性界定申請資料中提交支持資料論證產(chǎn)品的作用機(jī)制及主要作用方式。部分申請人在申請資料中提出產(chǎn)品中所含成分不具有活性，但未能提交充分的支持資料予以證明所述觀點(diǎn)。國家藥品監(jiān)管部門在2013年部署開展的貼敷類醫(yī)療器械注冊專項(xiàng)檢查工作中明確，對僅含有化學(xué)成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等的貼敷類產(chǎn)品，所含成分無論藥典是否收載，都必須說明并驗(yàn)證添加此類成分的預(yù)期目的和作用機(jī)理。如所含成分發(fā)揮藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝作用的，或者不能證明不發(fā)揮藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝作用的，則不應(yīng)按醫(yī)療器械進(jìn)行注冊管理。

未明確產(chǎn)品中藥品部分和器械部分的組合方式及產(chǎn)品的使用方法或步驟

建議申請人在屬性界定申請資料中明確產(chǎn)品中藥品部分和器械部分的組合方式，以及產(chǎn)品的使用方法或使用步驟，以便判斷產(chǎn)品是否符合藥械組合產(chǎn)品的定義。例如，有一款申請屬性界定的含抗凝劑血液成分分離器械，根據(jù)其說明書中的產(chǎn)品使用方法，該產(chǎn)品中抗凝劑由藥品公司生產(chǎn)和供應(yīng)，是單獨(dú)的滅菌包裝，與血液成分分離器械打包放在一個套裝內(nèi)，在使用時用注射器抽取抗凝劑預(yù)充至分離器械。由使用方法可以看出，這款產(chǎn)品并不符合我國藥械組合產(chǎn)品的定義，因此該產(chǎn)品的界定結(jié)果為不屬于藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)分別申報(bào)。（作者單位：國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心）