輝瑞/BioNTech新冠mRNA疫苗副作用存疑 或?qū)е伦陨砻庖咝愿窝?/h1>

發(fā)布日期：2022-04-27 瀏覽次數(shù)：673

來源： 新浪醫(yī)藥新聞

整理丨Rhee

4月21日，《肝病學(xué)雜志》發(fā)表的一篇研究顯示，輝瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能導(dǎo)致一種以T細(xì)胞為介導(dǎo)的自身免疫性肝炎。

自身免疫性肝炎是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性肝臟炎癥性疾病，其臨床特征為不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、自身抗體陽性，組織學(xué)特征為以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤為主的界面性肝炎，嚴(yán)重病例可快速進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭。公開資料顯示，這種肝炎的發(fā)病率每年為3/100,000，在世界范圍內(nèi)均有發(fā)生，其中歐美國家發(fā)病率相對較高，在我國的病例數(shù)呈明顯上升趨勢。

在此次試驗(yàn)中，一名52歲男子在接種兩劑了輝瑞/BioNTech新冠疫苗后的2-3周，出現(xiàn)了急性肝炎的雙峰發(fā)作，且在兩次接種后均出現(xiàn)了該病情發(fā)作的情況。據(jù)悉，這名男子除甲狀腺功能減退之外，沒有其他明顯病史。

在初次接種新冠疫苗BNT162b2的10天之后，該男子出現(xiàn)黃疸，肝功能檢查（LFT）顯示為急性混合性肝細(xì)胞/膽汁淤積性肝炎。接種25天時(shí)患者住院接受治療。

在第一次接種完成的41天后，該男子接種了第二針新冠疫苗，并在接種后20天出現(xiàn)了惡心和疲勞的癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢測顯示為急性混合性肝炎復(fù)發(fā)。

對于引發(fā)肝炎的原因，研究人員對患者進(jìn)行了血清學(xué)、聚合酶鏈反應(yīng)測試，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒和Epstein-Barr病毒感染的可能。自身免疫血清學(xué)檢測顯示，患者有輕度高球蛋白血癥、抗核抗體，抗線粒體M2抗體和抗平滑肌抗體呈臨界陽性，而LKM抗體檢測為陰性。在之后對患者進(jìn)行肝臟組織活檢中，發(fā)現(xiàn)其肝炎有中度淋巴漿細(xì)胞浸潤和小葉壞死和凋亡灶。

研究結(jié)果顯示，該患者癥狀與自身免疫性肝炎表現(xiàn)一致，并接受了劑量為9mg/日的布地奈德的治療。布地奈德是一種高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素。在治療后的幾周內(nèi)，患者的肝酶水平有所下降。

然而，在接受治療39天后，患者又出現(xiàn)了復(fù)發(fā)的情況，研究人員表示是由于布地奈德激素減量后導(dǎo)致的肝炎復(fù)發(fā)。再次持續(xù)接受該藥物治療八周后，患者再次恢復(fù)正常，患者體內(nèi)的新冠病毒S蛋白特異性抗體沒未出現(xiàn)顯著波動(dòng)。此外，研究人員還在患者的肝臟組織中發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤。研究人員表示，與未患病人群的肝臟組織相比，這名患者肝臟內(nèi)免疫細(xì)胞增加了5.3倍。

值得注意的是，患者肝組織中的T淋巴細(xì)胞簇（CD8）是其免疫細(xì)胞中最豐富的，這與典型的自身免疫性肝炎有所不同。同時(shí)，這名患者的B細(xì)胞和漿細(xì)胞相對較低，而典型的自身免疫性肝炎則B細(xì)胞和漿細(xì)胞則更豐富。對不同免疫細(xì)胞亞群的肝實(shí)質(zhì)的空間分析，研究者發(fā)現(xiàn)患者的門靜脈周圍區(qū)域存在更廣泛的免疫細(xì)胞浸潤。雖然患者的B細(xì)胞和漿細(xì)胞主要在港臟門靜脈周圍區(qū)域富集，但（CD8）T淋巴細(xì)胞呈全小葉分布。值得注意的是，患者的細(xì)胞毒性（CD8）T細(xì)胞高度積累，而其他表達(dá)顆粒酶B的細(xì)胞的水平則保持不變。

接下來，研究者通過流式細(xì)胞儀深入分析了（CD8）T細(xì)胞的肝內(nèi)和外周的種群?；颊吒蝺?nèi)（CD8）T細(xì)胞池顯示激活標(biāo)志物 (CD38) 和組織駐留標(biāo)志物 (CD103、CD69和CXC基序趨化因子受體6[CXCR6]）富集。外周血中的（CD8）T細(xì)胞也表達(dá)CD38。研究者表示，患者在疫苗接種后沒有發(fā)生肝炎的情況下，其CD38表達(dá)（75.9%）明顯高于健康人的對照組（15.4%）。與外周血相比，患者肝內(nèi)（CD8）T細(xì)胞群中的新冠病毒S特異性（CD8）T淋巴細(xì)胞富集達(dá)3.4倍。

此外，患者外周血中S特異性（CD8）T淋巴細(xì)胞的豐度是Epstein-Barr病毒特異性T細(xì)胞對照表位特異性T淋巴細(xì)胞的10.2倍。而且患者的CD38水平隨著接受布地奈德治療而降低。然而，當(dāng)布地奈德治療期間發(fā)生復(fù)發(fā)時(shí)，新冠病毒S蛋白和其他細(xì)胞毒性標(biāo)志物特異性（CD8）T細(xì)胞上的CD38表達(dá)又升高了，但使用了全身免疫抑制劑治療后恢復(fù)正常。

研究認(rèn)為，從機(jī)制上講，這名52歲的患者癥狀不同于典型的自發(fā)性免疫性肝炎，后者通常與外周免疫球蛋白升高、漿細(xì)胞為主的浸潤和突出的界面性肝炎有關(guān)。在這一臨床案例中，雖然外周免疫球蛋白和肝內(nèi)B細(xì)胞和漿細(xì)胞的肝內(nèi)富集略有升高，但在細(xì)胞毒性（CD8）T細(xì)胞的水平上觀察到更顯著的相關(guān)性。包括疫苗引發(fā)的新冠病毒S特異性反應(yīng)活化的細(xì)胞毒性（CD8）T細(xì)胞在患者肝臟中高度富集，以至于它們成為了患者肝內(nèi)最為富集的免疫細(xì)胞群。值得注意的是，這些新冠S特異性（CD8）T細(xì)胞的外周激活狀態(tài)與肝炎嚴(yán)重程度和引入免疫抑制治療后的臨床病程相關(guān)。

從結(jié)論來看，高度活化的T細(xì)胞在SARS-CoV-2疫苗接種后肝臟炎癥患者的肝臟不同區(qū)域積聚并均勻分布。此外，在這些肝臟浸潤性T細(xì)胞中可以觀察到對SARS-CoV-2有反應(yīng)性的T細(xì)胞富集，這表明，接種輝瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能通過引發(fā)的細(xì)胞免疫機(jī)制導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的肝炎。

值得關(guān)注的是，此次并不是第一個(gè)新冠疫苗引發(fā)自身免疫性肝炎的案例，在去年4月，就曾有一名47歲健康男子在接種了Moderna疫苗后出現(xiàn)了自身免疫性肝炎癥狀。該男子在接種了第一劑Moderna疫苗的3天后出現(xiàn)不適和黃疸，經(jīng)過詳細(xì)檢查后的數(shù)據(jù)顯示，組織學(xué)上的損傷模式與急性肝炎一致，具有自身免疫性肝炎或可能的藥物性肝損傷特征。

參考來源：

1、澎湃新聞

2、SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis

3、Immune-mediated hepatitis with the Moderna vaccine, no longer a coincidence but confirmed